内饰方面，全新奔驰E级采用了与EQS类似的设计“2+1”屏幕布局。独立仪表屏用于显示驾驶信息，14.4英寸中央显示屏和12.3英寸乘客显示屏双屏一体，由一整块玻璃覆盖，其边缘轮廓与仪表台高度吻合，科技感满满。同时新车还搭载了搭载了第三代MBUX智能人机交互系统，采用8295智能座舱芯片。
全新奔驰E级还是首款搭载第三代MBUX智能人机交互系统的奔驰车型，其零级菜单将空调、媒体、蓝牙、导航显示在桌面上，方便用户操作。同时，语音交互功能在全新E级上也升级为“读心语音助理”，支持毫秒级响应与全场景免唤醒，识别精准、响应迅捷。语音控制能识别到第二级菜单中，比如“打开车辆设置”、“关闭抬头显示”等深层的操作，都能通过语音操作。
豪华属性方面，全新奔驰E级仍然配备了柏林之声音响系统，并升级为总功率730W的21个高性能扬声器（上一代为14个），与前排每个座椅的2个振荡器配合，营造出4D环绕立体声。此外，还首次搭载“随音悦动”功能，64色主动式氛围灯可随音乐动态变幻，无论是听音乐还是看视频，其中的音频内容均可通过氛围灯进行视觉化呈现。