内饰部分则是奔驰一贯的强项，奔驰E级的内饰质感做工设计都很出色，豪华感营造得很好，由奔驰首创并运用在E级上的液晶仪表与中控屏组合的双12.3英寸联屏，也算是划时代的设计，成为了当下潮流。木纹面板搭配多圆形出风口，全新家族式的蜻蜓造型方向盘，配上64色氛围灯，将座舱内豪华感营造非常出色。经过了几年的产品周期，虽然完全没有什么过时落伍的感觉，但几年的销售周期的确有些让人看腻了，显得有些没有新鲜感。
奔驰E级的车机搭载了奔驰MBUX智能系统，除了基础的车联网、OTA、车载Wi-Fi以及CarPlay/CarLife手机互联映射等，还具有AR实景导航功能，并且可以选装手势控制，非常酷炫。而在智能化的配置部分，车道偏离预警、车道居中保持、道路交通安全识别等功能，配合全速自适应巡航构成的L2级辅助驾驶系统，仅在最顶配车型上提供，其余配置需要进行选装。
奔驰E级在舒适性配置方面表现出色，例如主动刹车，自动泊车入位、远程启动、前排手机无线充电、副驾驶座椅后排调节按钮等带来便利性的配置是全系配备的。此外，上到E 300 L还提供360°全景影像、带感应的电动后备厢门、全车无钥匙进入、带记忆的电动方向盘位置调节、座椅的通风加热功能以及后排靠背电动调节等进阶的舒适性配置。在E 300 L的豪华型与尊贵型上，还带有后排电动遮阳帘，并标配13扬声器柏林之声音响，能够带来更出色的乘车体验，但第二排座椅加热全系均需要选装。